中青報(bào)·中青網(wǎng)記者 邱晨輝

想象一下，在炎熱的夏日，當(dāng)你赤腳走過草坪，你可以感受太陽的熱力，風(fēng)的撫摸，以及腳下的每一片草葉。這些對于溫度、觸摸和運(yùn)動(dòng)的印象，是幾乎每個(gè)人都可以感受得到的。

不過，這些熱或冷，硬或軟，疼痛或壓迫，是怎么來的?這些感知是哪些神經(jīng)導(dǎo)致的，它又是如何啟動(dòng)的?人類卻不得而知。

2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者要解決的，就是這個(gè)問題。北京時(shí)間10月4日，這一獎(jiǎng)項(xiàng)揭曉，授予美國科學(xué)家大衛(wèi)·朱利葉斯(David Julius)和阿登·帕塔普蒂安(Ardem Patapoutian)，以表彰他們在“發(fā)現(xiàn)溫度和觸覺感受器”方面的貢獻(xiàn)。

今年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，解釋了熱、冷和觸覺如何在我們的神經(jīng)系統(tǒng)中觸發(fā)信號。獲獎(jiǎng)?wù)甙l(fā)現(xiàn)的離子通道對許多生理過程和疾病至關(guān)重要。圖片來自諾獎(jiǎng)官網(wǎng)

來自諾貝爾獎(jiǎng)委員會的說法是：兩位科學(xué)家的突破性發(fā)現(xiàn)，引領(lǐng)了一系列密集的研究活動(dòng)，讓人們對神經(jīng)系統(tǒng)如何感知熱、冷和機(jī)械刺激的理解迅速加快。

此前呼聲較高的mRNA(信使核糖核酸)技術(shù)，則今年與諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)無緣。mRNA技術(shù)在抗擊新冠疫情中發(fā)揮了強(qiáng)大力量。在剛剛過去的9月，該技術(shù)還先后摘得兩大重量級獎(jiǎng)項(xiàng)，分別為科學(xué)突破獎(jiǎng)的生命科學(xué)獎(jiǎng)，以及被譽(yù)為“諾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)”的拉斯克獎(jiǎng)臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。

不過，今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)所研究的領(lǐng)域，似乎和人類生存關(guān)系更為緊密：眼睛如何檢測光線，聲波如何影響我們的內(nèi)耳，不同的化合物如何與我們鼻子和嘴巴中的感受器相互作用，產(chǎn)生嗅覺和味覺?幾千年來，人類面臨的一大謎題，就是我們?nèi)绾胃兄幍沫h(huán)境。

描繪哲學(xué)家勒內(nèi)·笛卡爾設(shè)想中熱量如何向大腦發(fā)送機(jī)械信號的插圖。圖片來自諾獎(jiǎng)官網(wǎng)

在17世紀(jì)，哲學(xué)家勒內(nèi)·笛卡爾設(shè)想，可以將皮膚的不同部分與大腦連接起來。通過這種機(jī)制，接觸明火的腳，會向大腦發(fā)送機(jī)械信號。后來的發(fā)現(xiàn)表明，人體存在特化的感覺神經(jīng)元，能記錄我們周圍環(huán)境的變化。

科學(xué)家約瑟夫·厄蘭格和赫伯特·加瑟因發(fā)現(xiàn)，機(jī)體存在不同類型的感覺神經(jīng)纖維，能對不同刺激作出反應(yīng)，例如對疼痛和非疼痛觸摸的反應(yīng)，他們二人因此獲得了 1944年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

從那時(shí)起，科學(xué)家已經(jīng)證明，神經(jīng)細(xì)胞已經(jīng)高度特化，以檢測和轉(zhuǎn)導(dǎo)不同類型的刺激，人類因此能夠?qū)χ車沫h(huán)境進(jìn)行細(xì)微地感知。例如，人們通過指尖，可以感受表面紋理的差異，也能辨別令人愉悅的溫暖和令人痛苦的灼燒。

不過，在大衛(wèi)·朱利葉斯和阿登·帕塔普蒂安的重大發(fā)現(xiàn)之前，科學(xué)家仍有一個(gè)尚未解決的基本問題：溫度和機(jī)械刺激，如何在神經(jīng)系統(tǒng)中被轉(zhuǎn)化為電脈沖?

在20世紀(jì)90年代后期，大衛(wèi)·朱利葉斯在美國加州大學(xué)舊金山分校，對化合物辣椒素如何引發(fā)“接觸辣椒時(shí)的灼燒感”的分析時(shí)，看到了“勝利的曙光”。

彼時(shí)，科學(xué)家已經(jīng)知道，辣椒素可以激活引起疼痛感受的神經(jīng)細(xì)胞，但這種化學(xué)物質(zhì)具體如何起到作用，仍是未解之謎。

朱利葉斯和同事創(chuàng)建了一個(gè)包含數(shù)百萬個(gè)DNA片段的資料庫，這些片段對應(yīng)感覺神經(jīng)元表達(dá)的基因，它們可以對疼痛、熱和觸覺做出反應(yīng)。

朱利葉斯和同事假定，這個(gè)DNA庫中包含了編碼與辣椒素反應(yīng)的DNA片段。經(jīng)過大量的工作和艱苦的搜索，他們確定了一個(gè)能夠使細(xì)胞對辣椒素敏感的基因——機(jī)體感受辣椒素的基因，就這樣被發(fā)現(xiàn)了!

朱利葉斯團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，他們找到的這個(gè)基因，編碼了一種新的離子通道蛋白，這一辣椒素受體，后來被命名為TRPV1。

朱利葉斯使用辣椒中的辣椒素鑒定出了TRPV1，這是一種由傷害性溫度激活的離子通道。科學(xué)家隨后還鑒定出了其他相關(guān)的離子通道，我們現(xiàn)在知道了不同的溫度在神經(jīng)系統(tǒng)中誘發(fā)電信號的機(jī)制。圖片來自諾獎(jiǎng)官網(wǎng)

當(dāng)朱利葉斯探索這種蛋白質(zhì)對“熱”的反應(yīng)能力時(shí)，他意識到這是一種熱敏受體，它能在令人感到疼痛的溫度下被激活。

諾獎(jiǎng)委員會認(rèn)為，TRPV1的發(fā)現(xiàn)，被認(rèn)為是一項(xiàng)重大突破，這為揭開其他溫度感應(yīng)感受器開辟了道路。

朱利葉斯和帕塔普蒂安各自獨(dú)立地使用化合物薄荷醇，鑒定出TRPM8——一種被證明會被寒冷激活的感受器。

隨后，人們發(fā)現(xiàn)了能被一系列不同溫度激活的、與TRPV1和TRPM8相關(guān)的其他離子通道。全球許多實(shí)驗(yàn)室開展了相關(guān)研究項(xiàng)目，他們利用沒有這些新基因的基因工程小鼠，來研究這些通道在“熱”感覺中的作用。

諾獎(jiǎng)委員會認(rèn)為，正是朱利葉斯對TRPV1的發(fā)現(xiàn)，讓人們得以了解不同溫度在神經(jīng)系統(tǒng)中誘發(fā)電信號的機(jī)制。

然而，當(dāng)人體感知溫度的機(jī)制被不斷揭開時(shí)，科學(xué)界仍不清楚人體將機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化為觸壓覺的機(jī)制。此前，研究人員曾在細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)了能感知機(jī)械力的受體，但脊椎動(dòng)物的觸覺機(jī)制仍然未知。

在位于美國加利福尼亞州拉霍亞的斯克里普斯研究所，帕塔普蒂安希望能鑒定出人體中“尚未被發(fā)現(xiàn)的”“能被機(jī)械刺激激活”的感受器。

帕塔普蒂安與合作者們首先鑒定出了一種細(xì)胞系，當(dāng)用“微量移液頭”戳中單個(gè)細(xì)胞時(shí)，它們都會發(fā)出一個(gè)可測量的電信號。

研究人員首先假設(shè)，被機(jī)械力激活的感受器，是一種離子通道受體，隨后識別編碼該感受器的72個(gè)候選基因。他們通過將細(xì)胞中這些基因一一“沉默”，以尋找在這個(gè)細(xì)胞系中負(fù)責(zé)感知機(jī)械力的基因。

經(jīng)過一段艱苦的研究過程，帕塔普蒂安和同事們成功地確定了一個(gè)基因，當(dāng)它被“沉默”之后，細(xì)胞對“微量移液頭”的戳刺，不再敏感。自此，他們發(fā)現(xiàn)了一種全新的、對機(jī)械力敏感的離子通道，并以希臘語中表示“壓力”的詞匯，將其命名為 Piezo1。他們還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與Piezo1相似的基因，并將其命名為Piezo2，它在感覺神經(jīng)元中處于高表達(dá)水平。

通過進(jìn)一步研究，帕塔普蒂安和同事們證實(shí)Piezo1和Piezo2是離子通道感受器，對細(xì)胞膜施加壓力，可直接激活這兩種感受器。

帕塔普蒂安使用體外培養(yǎng)的、對機(jī)械力敏感的細(xì)胞來識別能被機(jī)械力激活的離子通道。經(jīng)過艱苦的研究工作，他們確定了第一個(gè)編碼感知機(jī)械力離子通道的基因 Piezo1。基于與Piezo1的相似性，他們發(fā)現(xiàn)了第二個(gè)同類基因Piezo2。圖片來自諾獎(jiǎng)官網(wǎng)

基于這些突破性研究，帕塔普蒂安團(tuán)隊(duì)以及其他研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一系列論文，證明 Piezo2離子通道對觸覺至關(guān)重要。相關(guān)研究還證明，Piezo2在感知身體位置和運(yùn)動(dòng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

此外，機(jī)械力感知蛋白Piezo1和Piezo2，已被證明參與調(diào)控血壓、呼吸和排尿等其他重要的生理過程。

諾獎(jiǎng)委員會給出這樣的評價(jià)：今年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者的突破性發(fā)現(xiàn)，讓人們理解了冷、熱、機(jī)械作用力如何觸發(fā)神經(jīng)沖動(dòng)，以及人類感知并適應(yīng)外界刺激的機(jī)制。當(dāng)然，基于該發(fā)現(xiàn)的眾多研究，還正在進(jìn)行之中，研究者正致力于闡明它們在各種生理過程中的功能，這些有望大范圍應(yīng)用在眾多疾病的治療之中。